БИОАКТИВНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ГОЛОТУРИИ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ И МЕХАНИЗМЫ ГЕРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ

Современная геронтология рассматривает старение как пластичный процесс, открывающий возможности для его модуляции через нутритивные и фармакологические интервенции. В фокусе данного обзора находится комплексный анализ уникального морского биоисточника — тканей голотурий (морских огурцов), — рассматриваемого в качестве многообещающей поликомпонентной основы для разработки новейших геропротекторных средств. Детальному рассмотрению подвергнуты ключевые биологически активные соединения, выделяемые преимущественно из стенки тела: низкомолекулярные пептиды-матрикины и уникальный спектр тритерпеновых гликозидов. Освещена их способность к синергическому, мультитаргетному воздействию на ключевые механизмы клеточного и тканевого старения, такие как регуляция окислительного стресса через активацию пути Nrf2, подавление хронического воспаления (инфламэйджинга) посредством ингибирования сигнального каскада NF-κB, поддержание гомеостаза внеклеточного матрикса и модуляция клеточного метаболизма. В обзоре систематизированы актуальные экспериментальные данные, демонстрирующие эффективность гидролизата голотурии в моделях фотостарения кожи, ускорения репарации ран, снижения атеросклеротических проявлений, нейропротекции и коррекции метаболических нарушений и т. п. Отдельное внимание уделено критическому ограничению для пероральных форм — проблеме возрастассоциированной биодоступности активных компонентов. Проанализированы перспективные фармакотехнологические решения для её преодоления, в частности, инновационные системы доставки на основе альгинатных матриц. Целью настоящего обзора является систематизация современных экспериментальных данных о молекулярных основах геропротекторного действия биоактивных компонентов голотурий с акцентом на синергическое мультитаргетное влияние пептидов-матрикинов и тритерпеновых гликозидов на ключевые механизмы клеточного и тканевого старения, а также анализ перспективных фармакотехнологических решений для повышения их биодоступности. Представленные данные обосновывают перспективу создания безопасных, стандартизированных комплексов на основе гидролизата голотурии, что соответствует современным трендам превентивной, мультитаргетной и персонализированной геронтологии.

Ключевые слова: геропротекция, инфламэйджинг, голотурии, пептиды, сапонины, тритерпеновые гликозиды, старение кожи.


Введение

Голотурии (лат. Holothuroidea) представляют собой класс беспозвоночных животных типа иглокожих. Мировая фауна включает свыше 1700 видов этих организмов [30]. Проведённые сравнительные исследования биохимического состава показали, что голотурии различных видов и географического происхождения обладают общими характеристиками, включая высокое содержание белка при низком уровне липидов. Кроме того, их аминокислотный состав демонстрирует принципиальную схожесть [17].
Анатомия голотурий характеризуется специфическими чертами, обусловленными их принадлежностью к иглокожим. Тело большинства видов имеет червеобразную форму и пентарадиально-билатерально-ассимметричное строение, выраженное в расположении амбулакральной системы и внутренних структур. Внутренние органы голотурий, или висцеральная масса, представляют собой богатейший источник биологически активных соединений, включая уникальные пептиды, сульфатированные полисахариды, сапонины, витамины и полиненасыщенные жирные кислоты (например, эйкозапентаеновую кислоту). Эти компоненты обладают выраженными антиоксидантными, противовоспалительными, регенеративными и иммуномодулирующими свойствами. Однако, в отличие от стенки тела, внутренности традиционно считаются отходами переработки и в промышленных масштабах практически не используются [28]. Стенка тела — сложная соединительнотканная структура, играющая ключевую роль в защите и локомоции. Она состоит из наружного эпителия, дермы с мышечным слоем и включением микроскопических кальциевых спикул, а также внутреннего целомического эпителия [8]. В ходе комплексного исследования структурных белков стенки тела морского огурца с использованием биоинформатического анализа была сформирована база данных, включающая 2018 белков, которые классифицированы на три основные группы: белки внеклеточного матрикса (1254 белка), мышечные белки (253 белка) и протеазы (511 белков) [43]. Помимо структурных и мышечных белков, стенка тела голотурий содержит комплекс других высокоактивных соединений, определяющих её ценность для геронтологии. Значительный интерес представляют сульфатированные полисахариды (фукоиданы, фукозилированный хондроитинсульфат), проявляющие мощную антиоксидантную, противовоспалительную и гиалуронан-стабилизирующую активность. Липидная фракция обогащена фосфолипидами и длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой), которые являются прекурсорами противовоспалительных эйкозаноидов и структурными компонентами клеточных мембран. Также присутствуют биоактивные стеролы, витамины (A, E, группы B и др.) и микроэлементы (цинк, селен, медь и др.), действующие как кофакторы ферментных систем и эндогенные антиоксиданты [14]. Именно комплексное взаимодействие компонентов определяет структурную целостность, упругость и регенеративный потенциал стенки тела голотурии, что делает её ценным источником биологически активных соединений.
Современная геронтология рассматривает старение как пластичный, модулируемый процесс, на динамику которого можно целенаправленно влиять внешними факторами. Ключевым примером такого модулирующего воздействия является нутритивный фактор. Питание, как источник широкого спектра биологически активных соединений, способно воздействовать на фундаментальные механизмы старения [34] [5] [4]. В этом контексте гидролизат голотурии представляет собой комплексную многокомпонентную систему, синергетическое действие которой может влиять на ключевые молекулярные пути, связанные со старением кожи и организма в целом.
Стоить отметить, что безопасность сырья является ключевым аспектом при разработке геропротекторных препаратов на основе натурального природного сырья, особенно для возрастного населения. Основными потенциальными рисками являются накопление тяжёлых металлов (ртуть, кадмий, свинец, мышьяк) и стойких органических загрязнителей, которые в морских организмах часто ассоциированы с липидной фракцией. Важным преимуществом стенки тела голотурий как сырья является её исключительно низкое содержание липидов, что принципиально отличает её от многих традиционных источников морского белка и ПНЖК (полиненасыщенных жирных кислот), таких как жирная рыба. Поскольку большинство липофильных токсинов (например, диоксины, полихлорированные бифенилы) аккумулируются именно в жировой ткани, низколипидный матрикс стенки голотурии демонстрирует значительно меньшее накопление таких загрязнителей [9]. При условии строгого отбора видов, контроля региона добычи и применения современных технологий очистки данное сырьё может соответствовать самым высоким требованиям безопасности.

Пептиды

Особый научный интерес в современной геронтологии и anti-age медицине представляют пептиды, полученные путём контролируемого ферментативного гидролиза стенки тела голотурии. Эти низкомолекулярные биологически активные соединения, относящиеся к классу матрикинов, демонстрируют многоплановое геропротекторное действие. Благодаря низкой молекулярной массе, высокой биодоступности и синергизму с другими компонентами гидролизата (сульфатированными полисахаридами, микроэлементами), эти пептиды рассматриваются как перспективная основа для разработки комплексных препаратов, направленных на замедление клеточного старения, поддержание гомеостаза соединительной ткани и повышение функциональных резервов организма [31]. При рассмотрении структурной основы стенки тела голотурии, ключевое значение имеет её доминирующий белковый компонент — коллаген, который преимущественно относится к I типу [41] [38]. Этот фибриллярный белок составляет каркас внеклеточного матрикса, обеспечивая прочность и эластичность ткани. При контролируемом ферментативном гидролизе коллагена I типа высвобождаются короткие, низкомолекулярные пептиды, обогащённые характерными аминокислотными повторами, прежде всего глицином и пролином (рис 1).

Именно такие последовательности, известные как глипролины (например, Gly-Pro, Gly-Pro-Hyp), представляют особый интерес в контексте anti-age воздействий [16] [3] [2]. Эти пептиды, будучи фрагментами нативного коллагена, не только обладают высокой биодоступностью, но и могут выступать в качестве сигнальных молекул. Таким образом, гидролизат стенки тела голотурии, являясь богатым источником коллагена и его производных глипролинов, представляет собой перспективную биологически активную композицию для направленного воздействия на ключевые механизмы старения, например, соединительной ткани [6].
Важно подчеркнуть, что это уже находит подтверждение в экспериментальных исследованиях. В частности, в работе Liu et al. было впервые продемонстрировано, что пероральный приём ферментативного гидролизата голотурии достоверно снижает вызванное УФ-А излучением фотостарение у мышей. Добавка смягчала нарушения барьерной функции кожи (трансэпидермальную потерю воды, гидратацию рогового слоя), подавляла образование морщин и гиперплазию эпидермиса, а также модулировала экспрессию ключевых генов, связанных с воспалением (TNFA, IL6), деградацией матрикса (MMP13) и синтезом натурального увлажняющего фактора (FLG2, BLMH) [20]. Схожие механизмы действия были продемонстрированы и в исследованиях с участием клеток человека. В частности, экспериментальное исследование на дермальных фибробластах человека показало, что предобработка дипептидом Gly-Pro — характерной повторяющейся последовательностью коллагена голотурии — достоверно ингибирует индуцированную UVA-облучением генерацию активных форм кислорода. Протекторный эффект реализуется через модуляцию сигнального каскада MAPK-NF-κB. Это подтверждает, что низкомолекулярные пептиды, входящие в состав гидролизата голотурии, могут оказывать целенаправленное защитное действие на клетки кожи человека, модулируя те же патогенетические пути, что и в модели на животных [21].
Приведённые выше экспериментальные данные являются частными проявлениями более фундаментального, мультитаргетного геропротекторного потенциала пептидного комплекса гидролизат [39]. Помимо модуляции MAPK-NF-κB-каскада, эти регуляторные последовательности избирательно воздействуют на ключевые узлы клеточного старения: активируют Nrf2-опосредованный ответ на окислительный стресс, проявляют эпигенетическую активность через регулирование ацетилирования гистонов, напрямую влияют на биогенез митохондрий. Системный характер действия подтверждается их способностью балансировать Th1/Th2-иммунный ответ, оказывать нейропротекцию через активацию пути PKA/CREB, а также улучшать биодоступность эссенциальных микроэлементов благодаря хелатным свойствам [24]. Таким образом, пептиды гидролизата голотурии представляют собой не набор разрозненных биологически активных молекул, а интегрированный сигнальный комплекс, способный координированно влиять на патогенетические основы старения на клеточном, тканевом и организменном уровнях.

Сапонины

Особое место в спектре биологически активных соединений голотурии занимают сапонины — тритерпеновые гликозиды, которые являются ключевыми компонентами химической защиты этих иглокожих. Эти соединения, структурно представленные липофильным агликоном и гидрофильной углеводной цепью, демонстрируют широкий спектр биологических активностей, актуальных для антивозрастной терапии [42]. Они синтезируются в результате уникального эволюционного пути, связанного с адаптацией к химической защите. Примечательно, что параллельно с синтезом сапонинов у голотурий развился механизм защиты от аутоинтоксикации. Этот пример коэволюции — одновременное развитие токсичных соединений и резистентности к ним — подчёркивает высокую специфичность и эффективность биосинтетической системы [40]. Помимо известной цитотоксической, противогрибковой и противовирусной активности, сапонины голотурий обладают выраженным противовоспалительным, иммуномодулирующим и мембранотропным действием. Их механизм связан со способностью взаимодействовать с мембранными стеролами (прежде всего холестерином), модулируя текучесть и проницаемость клеточных мембран, что может индуцировать апоптоз в повреждённых или стареющих клетках, а также регулировать внутриклеточные сигнальные пути [27]. Они модулируют активность транскрипционного фактора NF-κB, играющего центральную роль в развитии инфламэйджинга — одного из драйверов старения [25]. Подавляя NF-κB-зависимую экспрессию провоспалительных цитокинов (таких как TNF-α, IL-6), сапонины способствуют снижению системного воспаления и защите тканей от воспалительного повреждения. Сапонины могут активировать путь Nrf2 — главный регулятор антиоксидантного ответа, что повышает устойчивость клеток к окислительному стрессу [29]. А благодаря мембранотропным свойствам они способны регулировать текучесть липидного бислоя, что влияет на функционирование рецепторов, ионных каналов и внутриклеточную сигнализацию, включая mTOR-путь, связанный с клеточным метаболизмом и влиянием на продолжительность жизни [51] [11].

Отдельного рассмотрения заслуживает Фрондозид, А — специфический тритерпеновый гликозид (рис 2).

В отличие от обобщённого класса сапонинов, Фрондозид, А является хорошо охарактеризованным соединением с доказанной биологической активностью, имеющей прямое отношение к антивозрастной терапии. Он проявляет выраженные антипролиферативные, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства, ингибируя ключевые пути клеточного старения, такие как NF-κB, и модулируя апоптоз через каспазозависимые и независимые механизмы. Эти эффекты позволяют рассматривать Фрондозид, А как перспективный компонент для снижения хронического воспаления и поддержания иммунного гомеостаза — двух фундаментальных аспектов борьбы со старением [23] [36]. Также, онкопротекторные свойства сапонинов голотурии, и в частности Фрондозида А, приобретают особое значение, поскольку старение и онкогенез тесно связаны через общие механизмы. Фрондозид, А и родственные тритерпеновые гликозиды проявляют многоплановую противоопухолевую активность. Они индуцируют апоптоз в раковых клетках через активацию каспаз и повышение уровня p53, подавляют ангиогенез за счёт ингибирования VEGF и NF-κB, а также ингибируют метастазирование [45] [44]. Важно отметить, что будущие исследования должны быть направлены на оптимизацию методов экстракции и ферментативного гидролиза с применением, например, более современных моделей искусственного интеллекта для максимального сохранения активности компонентов [10]. Таким образом, включение стандартизированных сапонинов голотурии в состав anti-age комплексов может способствовать не только замедлению клеточного старения, но и снижению онкологического риска, что соответствует стратегии комплексной геропротекции и профилактики возраст-ассоциированных заболеваний.

Синергия компонентов

Рассмотренные выше соединения — пептиды и сапонины представляют собой ключевые, но не единственные биологически активные агенты в составе гидролизата голотурии. Их эффекты, однако, не существуют изолированно. В рамках современной геронтологической парадигмы, стареющий организм рассматривается как сложная система, где дисфункция одного звена неизбежно затрагивает другие [22]. Уникальность гидролизата голотурии заключается в том, что он, будучи многокомпонентным комплексом, способен оказывать координированное воздействие на несколько таких взаимосвязанных систем одновременно. Важно уточнить, что помимо описанных пептидов и сапонинов, гидролизат голотурии содержит комплекс других биологически активных соединений, вносящих вклад в его геропротекторные свойства. К ним относятся сульфатированные полисахариды, фосфолипиды, (обогащённые полиненасыщенными жирными кислотами — эйкозапентаеновой и докозагексаеновой), цереброзиды (гликосфинголипиды), микроэлементы, витамины и т. д.
Одной из ключевых групп биологически активных соединений в составе гидролизата голотурии являются сульфатированные полисахариды (СПС), такие как фукозилированный хондроитинсульфат и фукоидан [12]. Будучи устойчивыми к перевариванию в верхних отделах ЖКТ, они служат важнейшими пребиотическими субстратами для кишечной микробиоты. Метаболизация СПС специфическими группами бактерий приводит не только к модуляции состава микробиоты в сторону увеличения её разнообразия и стабильности, но и к генерации короткоцепочечных жирных кислот (КЖК). Эти КЖК, в свою очередь, оказывают системное противовоспалительное, иммунорегуляторное и эпигенетическое действие. Кроме того, как показано в исследованиях, СПС способны напрямую ингибировать всасывание пищевых липидов в кишечнике и увеличивать их экскрецию, что может способствовать нормализации липидного профиля и метаболического здоровья [50].
Важнейшим компонентом синергического действия гидролизата является его выраженная гиполипидемическая активность, реализуемая через несколько взаимодополняющих механизмов. Ключевые компоненты голотурии — сапонины, фосфолипиды, обогащённые эйкозапентаеновой кислотой, цереброзиды и сульфатированные полисахариды — координированно регулируют липидный гомеостаз. Гиполипидемический эффект гидролизата голотурии носит комплексный характер: он сочетает ингибирование абсорбции липидов в кишечнике, активацию их катаболизма в печени, усиление экскреции холестерина и модуляцию липидного обмена [19]. Антиатерогенный потенциал гидролизата голотурии является важным аспектом его системного геропротекторного действия, учитывая ключевую роль атеросклероза в развитии сердечно-сосудистых заболеваний — ведущей причины смертности в старших возрастных группах [15] [13]. Фосфолипиды морского огурца у мышей с моделью атеросклероза достоверно снижали уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), повышали уровень холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности), уменьшали размер атеросклеротических бляшек и регулировали экспрессию генов, участвующих в синтезе и катаболизме холестерина (Cyp7A1, Abcb11, Lamp1) [48]. Особое значение имеет нейропротективный потенциал гидролизата голотурии, выражающийся в положительной регуляции экспрессии p-CREB, p-PL3K, BDNF, SOD, and MDA и подавлении фосфорилирования тау-белка, направленный на поддержание когнитивных функций и замедление возрастных изменений центральной нервной системы [7]. Такое многоуровневое воздействие способствует повышению функциональных резервов иммунной системы, снижению риска инфекций и возраст-ассоциированных патологий [46].
Необходимо отметить, что помимо системного геропротекторного действия, гидролизат голотурии демонстрирует выраженную эффективность в отношении защиты и репарации кожи, что подтверждается рядом экспериментальных данных. В моделях на животных показано, что применение гидролизата голотурии достоверно ускоряет закрытие раневого дефекта, стимулирует ангиогенез, повышает синтез коллагена и улучшает организацию внеклеточного матрикса. Таким образом, гидролизат голотурии представляет собой комплексное средство для профилактики и коррекции возрастных изменений соединительной ткани, сочетающее прямое регенеративное действие с глубинным модулированием клеточных механизмов старения. А в контексте персонализированной геронтологии приобретает статус патогенетически обоснованной терапии для группы пациентов с доминированием возраст-ассоциированных воспалительных и метаболических нарушений [26] [18].

Проблемы биодоступности и перспективные решения

Пероральный приём, основанный на нутритивной поддержке, представляет собой наиболее доступную, безопасную и физиологичную стратегию долгосрочной модуляции здоровья для широких слоёв населения, особенно в контексте геропротекции. Эффективность такой стратегии напрямую зависит от биодоступности активных компонентов — их способности преодолевать пищеварительный барьер и достигать клеток-мишеней в активной форме. Как показывают исследования возрастных изменений ЖКТ, с возрастом организм сталкивается со снижением всасывающей способности кишечника, изменением моторики и микробиоты, что требует особого подхода к форме доставки нутриенто [33] [32]. Для повышения биодоступности и обеспечения контролируемого высвобождения активных соединений используются различные технологические решения [37]. Среди них особое место занимают альгинатные матрицы, обеспечивающие защиту компонентов от преждевременной деградации и постепенное высвобождение. В частности, альгинатные матрицы, формируемые по механизму ионного сшивания («egg-box» модель), позволяют инкапсулировать биологически активные соединения и обеспечивать их защиту в агрессивной желудочной среде с последующим контролируемым высвобождением в кишечнике, где происходит основное всасывание. Принцип работы таких систем основан на способности альгината образовывать в присутствии ионов кальция стабильный гель, который в кислой среде желудка превращается в нерастворимую альгиновую кислоту, а при переходе в нейтральную/слабосщелочную среду кишечника — снова растворяется, высвобождая активные компоненты [35] [49]. Подобные технологии, примером которых является система доставки на основе альгината (Alginate Scaffold Drug Loading System, ASDLS), демонстрируют эффективность для повышения биодоступности и сохранения активности пептидов, сапонинов и других чувствительных соединений гидролизата голотурии, что в конечном итоге усиливает их геропротекторный потенциал при пероральном применении. Помимо уже рассмотренных технологий повышения биодоступности, таких как альгинатные матрицы, перспективными являются и другие современные системы доставки (наноинкапсуляция, липосомальные формы и др.), которые могут обеспечить не только защиту активных соединений, но и их целевой транспорт к тканям-мишеням [1] [2].

Таким образом, гидролизат голотурии представляет собой уникальный многокомпонентный комплекс, способный координированно воздействовать на ключевые механизмы старения — от клеточного стресса и хронического воспаления до дисфункции внеклеточного матрикса и иммунного ответа. Сочетание богатого биохимического состава, доказанной мультитаргетной активности и возможностей современных фармацевтических технологий делает гидролизат голотурии перспективным кандидатом для разработки комплексных геропротекторных препаратов, соответствующих принципам персонализированной медицины.

Работа выполнена в рамках госзадания «Механизмы выживания и гибели клеток» (Номер договора: 22−2-21; Номер ЦИТИС: 121 032 300 098−5).

Конфликт интересов отсутствует.

Литература

1. Adepu S., Ramakrishna S. Controlled Drug Delivery Systems: Current Status and Future Directions // Molecules. 2021. Vol. 26. № 19. Р. 5905. doi.org/10.3390/molecules26195905
2. Apostolopoulos V., Bojarska J., Chai T.T. et al. A Global Review on Short Peptides: Frontiers and Perspectives // Molecules. 2021. Vol. 26. № 2. Р. 430. doi.org/10.3390/molecules26020430
3. Bakaeva Z., Goncharov M., Frolov F. et al. Regulatory Peptide Pro-Gly-Pro Accelerates Neuroregeneration of Primary Neuroglial Culture after Mechanical Injury in Scratch Test // Int. J. Mol. Sci. 2024. Vol. 25. № 20. Р. 10 886. doi.org/10.3390/ijms252010886
4. Bojang K.P., Manchana V. Nutrition and Healthy Aging: A Review // Curr. Nutr. Rep. 2023. Vol. 12. № 3. Р. 369−375. doi.org/10.1007/s13668−023−473−0
5. Cao C., Xiao Z., Wu Y., Ge C. Diet and Skin Aging-From the Perspective of Food Nutrition // Nutrients. 2020. Vol. 12. № 3. Р. 870. doi.org/10.3390/nu12030870
6. Cho W., Park J., Lee M. et al. Gly-Pro-Val-Gly-Pro-Ser Peptide Fish Collagen Improves Skin Moisture and Wrinkles with Ameliorated the Oxidative Stress and Pro-inflammatory Factors in Skin Photoaging Mimic Models // Prev. Nutr. Food Sci. 2023. Vol. 28. № 1. Р. 50−60. doi.org/10.3746/pnf.2023.28.1.50
7. Debi P.R., Barua H., Ahmmed M.K., Bhowmik S. Therapeutic Potential of Sea Cucumber-Derived Bioactives in the Prevention and Management of Brain-Related Disorders: A Comprehensive Review // Mar. Drugs. 2025. Vol. 23. № 8. Р. 310. doi.org/10.3390/md23080310
8. Dolmatov I., Ginanova T., Frolova L. Metamorphosis and definitive organogenesis in the holothurian Apostichopus japonicus // Zoomorphology. 2016. Vol. 135. Р. 1−13. doi.org/10.1007/s00435−015−0299-y
9. Elvevoll E.O., James D., Toppe J. et al. Food Safety Risks Posed by Heavy Metals and Persistent Organic Pollutants (POPs) related to Consumption of Sea Cucumbers // Foods. 2022. Vol. 11. № 24. Р. 3992. doi.org/10.3390/foods11243992
10. Fagbohun O.F., Joseph J.S., Oriyomi O.V. et al. Saponins of North Atlantic Sea Cucumber: Chemistry, Health Benefits, and Future Prospectives // Mar. Drugs. 2023. Vol. 21. № 5. Р. 262. doi.org/10.3390/md21050262
11. Fu W., Wu G. Targeting mTOR for Anti-Aging and Anti-Cancer Therapy // Molecules. 2023. Vol. 28. № 7. Р. 3157. doi.org/10.3390/molecules28073157
12. Hossain A., Dave D., Shahidi F. Sulfated polysaccharides in sea cucumbers and their biological properties: A review // Int. J. Biol. Macromol. 2023. Vol. 253. Pt 7. Р. 127 329. doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.127 329
13. Jebari-Benslaiman S., Galicia-García U., Larrea-Sebal A. et al. Pathophysiology of Atherosclerosis // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23. № 6. Р. 3346. doi.org/10.3390/ijms23063346
14. Khotimchenko Y. Pharmacological Potential of Sea Cucumbers // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19. № 5. Р. 1342. doi.org/10.3390/ijms19051342
15. Kong P., Cui Z.Y., Huang X.F. et al. Inflammation and atherosclerosis: signaling pathways and therapeutic intervention // Signal Transduct. Target. Ther. 2022. Vol. 7. № 1. Р. 131. doi.org/10.1038/s41392−022−955−7
16. Lee E., Ahn D.K., Kim J.H. et al. Skin Anti-Aging and Moisturizing Effects of Low-Molecular-Weight Collagen Peptide Supplementation in Healthy Adults: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial // J. Microbiol. Biotechnol. 2025. Vol. 35. Р. e2507008. doi.org/10.4014/jmb.2507.7 008
17. Li C., Chang Y. Introduction of nutritional components of sea cucumbers // Sci. Fish. Farming. 2006. № 02. Р. 71−72. doi: 10.3389/fphar.2023.1 290 175
18. Liang Q., Ahmed F., Zhang M. et al. In Vivo and Clinical Studies of Sea Cucumber-Derived Bioactives for Human Health and Nutrition From 2012−2021 // Front. Mar. Sci. 2022. Vol. 9. Р. 917 857. doi.org/10.3389/fmars.2022.917 857
19. Lin P., Shen N., Yin F., Guo S.D. Sea cucumber-derived compounds for treatment of dyslipidemia: A review // Front. Pharmacol. 2022. Vol. 13. Р. 1 000 315. doi.org/10.3389/fphar.2022.1 000 315
20. Liu S., Lu Y., Kurono M. et al. Oral supplementation of sea cucumber and its hydrolysate mitigates ultraviolet A-induced photoaging in hairless mice // J. Sci. Food Agric. 2022. Vol. 102. № 5. Р. 1987−1994. doi.org/10.1002/jsfa.11 537
21. Liu S., Mohri S., Manabe Y. et al. Gly-Pro protects normal human dermal fibroblasts from UVA-induced damages via MAPK-NF-κB signaling pathway // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 2022. Vol. 237. Р. 112 601. doi.org/10.1016/j.jphotobiol.2022.112 601
22. López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L. et al. Hallmarks of aging: An expanding universe // Cell. 2023. Vol. 186. № 2. Р. 243−278. doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001
23. López-Otín C., Pietrocola F., Roiz-Valle D. et al. Meta-hallmarks of aging and cancer // Cell Metab. 2023. Vol. 35. № 1. Р. 12−35. doi.org/10.1016/j.cmet.2022.11.001
24. Lu Z., Sun N., Dong L. et al. Production of Bioactive Peptides from Sea Cucumber and Its Potential Health Benefits: A Comprehensive Review // J. Agric. Food Chem. 2022. Vol. 70. № 25. Р. 7607−7625. doi.org/10.1021/acs.jafc.2c02696
25. Mao H., Zhao X., Sun S.C. NF-κB in inflammation and cancer // Cell. Mol. Immunol. 2025. Vol. 22. № 8. Р. 811−839. doi.org/10.1038/s41423−025−1 310-w
26. Mazumder B., Lu M., Rahmoune H. et al. Sea cucumber-derived extract can protect skin cells from oxidative DNA damage and mitochondrial degradation, and promote wound healing // Biomed. Pharmacother. 2024. Vol. 180. Р. 117 466. doi.org/10.1016/j.biopha.2024.117 466
27. Mondol M.A.M., Shin H.J., Rahman M.A., Islam M.T. Sea Cucumber Glycosides: Chemical Structures, Producing Species and Important Biological Properties // Mar. Drugs. 2017. Vol. 15. № 10. Р. 317. doi.org/10.3390/md15100317 PMID: 29 039 760; PMCID: PMC5666425.
28. Muhsin M.F., Fujaya Y., Hidayani A.A. et al. Bridging the gap between sustainability and profitability: unveiling the untapped potential of sea cucumber viscera // PeerJ. 2023. Vol. 11. Р. e16252. doi.org/10.7717/peerj.16 252
29. O’Rourke S.A., Shanley L.C., Dunne A. The Nrf2-HO-1 system and inflammaging // Front. Immunol. 2024. Vol. 15. Р. 1 457 010. doi.org/10.3389/fimmu.2024.1 457 010
30. Pangestuti R., Arifin Z. Medicinal and health benefit effects of functional sea cucumbers // J. Tradit. Complement. Med. 2018. Vol. 8. № 3. Р. 341−351. doi.org/10.1016/j.jtcme.2017.06.007
31. Popov A., Kozlovskaya E., Rutckova T. et al. Matrikines of Sea Cucumbers: Structure, Biological Activity and Mechanisms of Action // Int. J. Mol. Sci. 2024. Vol. 25. № 22. Р. 12 068. doi.org/10.3390/ijms252212068 PMID: 39 596 138; PMCID: PMC11594131.
32. Qiu L., Huang Q., Li W. et al. Aging influences protein digestion, absorption and amino acid metabolism // Biogerontology. 2025. Vol. 26. № 4. Р. 146. doi.org/10.1007/s10522−025−10 289-w
33. Rémond D., Shahar D.R., Gille D. et al. Understanding the gastrointestinal tract of the elderly to develop dietary solutions that prevent malnutrition // Oncotarget. 2015. Vol. 6. № 16. Р. 13 858−13 898. doi.org/10.18 632/oncotarget.4030 PMID: 26 091 351; PMCID: PMC4546438.
34. Roberts S.B., Silver R.E., Das S.K. et al. Healthy Aging-Nutrition Matters: Start Early and Screen Often // Adv. Nutr. 2021. Vol. 12. № 4. Р. 1438−1448. doi.org/10.1093/advances/nmab032
35. Rostami E. Recent achievements in sodium alginate-based nanoparticles for targeted drug delivery // Polym. Bull. 2022. Vol. 79. Р. 6885−6904. doi.org/10.1007/s00289−021−3 781-z
36. Ru R., Chen G., Liang X. et al. Sea Cucumber Derived Triterpenoid Glycoside Frondoside A: A Potential Anti-Bladder Cancer Drug // Nutrients. 2023. Vol. 15. № 2. Р. 378. doi.org/10.3390/nu15020378 PMID: 36 678 249; PMCID: PMC9861588.
37. Saminathan A., Zajac M., Anees P., Krishnan Y. Organelle-level precision with next-generation targeting technologies // Nat. Rev. Mater. 2021. doi.org/10.1038/s41578−021−396−8
38. Senadheera T.R.L., Dave D., Shahidi F. Sea Cucumber Derived Type I Collagen: A Comprehensive Review // Mar. Drugs. 2020. Vol. 18. № 9. Р. 471. doi.org/10.3390/md18090471
39. Shou Y., Feng C., Lu Q. et al. Research progress on the chemical components and biological activities of sea cucumber polypeptides // Front. Pharmacol. 2023. Vol. 14. Р. 1 290 175. doi.org/10.3389/fphar.2023.1 290 175
40. Thimmappa R., Wang S., Zheng M. et al. Biosynthesis of saponin defensive compounds in sea cucumbers // Nat. Chem. Biol. 2022. Vol. 18. № 7. Р. 774−781. doi.org/10.1038/s41589−022−1 054-y
41. Tian M., Xue C., Chang Y. et al. Collagen fibrils of sea cucumber (Apostichopus japonicus) are heterotypic // Food Chem. 2020. Vol. 316. Р. 126 272. doi.org/10.1016/j.foodchem.2020.126 272
42. Timilsena Y.P., Phosanam A., Stockmann R. Perspectives on Saponins: Food Functionality and Applications // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24. № 17. Р. 13 538. doi.org/10.3390/ijms241713538
43. Wang Y., Tian M., Chang Y. et al. Investigation of structural proteins in sea cucumber (Apostichopus japonicus) body wall // Sci. Rep. 2020. Vol. 10. № 1. Р. 18 744. doi.org/10.1038/s41598−020−75 580-x
44. Wargasetia T.L., Ratnawati H., Widodo N. Sea Cucumber Compounds Targeting NF-κB in Cancer Treatment // Bioinform. Biol. Insights. 2022. Vol. 16. Р. 11 779 322 221 091 740. doi.org/10.1177/11 779 322 221 091 740
45. Wargasetia T.L., Widodo. Mechanisms of cancer cell killing by sea cucumber-derived compounds // Invest. New Drugs. 2017. Vol. 35. № 6. Р. 820−826. doi.org/10.1007/s10637−017−0505−5
46. Xue Z., Li H., Wang X. et al. A review of the immune molecules in the sea cucumber // Fish Shellfish Immunol. 2015. Vol. 44. № 1. Р. 1−11. doi.org/10.1016/j.fsi.2015.01.026
47. Yamashita C. Development of Drug Delivery Systems Based on New Concepts // Yakugaku Zasshi. 2025. Vol. 145. № 9. Р. 747−763. doi.org/10.1248/yakushi.25−23 PMID: 40 887 244.
48. Yang S., Wang X., Li H. et al. Sea Cucumber Phospholipids Regulate Cholesterol Metabolism in High-Fat Diet-Induced ApoE-/- Mice // J. Nutr. 2023. Vol. 153. № 6. Р. 1762−1770. doi.org/10.1016/j.tjnut.2023.04.017
49. Zhang H., Cheng J., Ao Q. Preparation of Alginate-Based Biomaterials and Their Applications in Biomedicine // Mar. Drugs. 2021. Vol. 19. № 5. Р. 264. doi.org/10.3390/md19050264
50. Zhang Y., Song H., Liu Z. et al. Interaction between a Sulfated Polysaccharide from Sea Cucumber and Gut Microbiota Influences the Fat Metabolism in Rats // Foods. 2023. Vol. 12. № 24. Р. 4476. doi.org/10.3390/foods12244476

51. Zhao Y.C., Xue C.H., Zhang T.T., Wang Y.M. Saponins from Sea Cucumber and Their Biological Activities // J. Agric. Food Chem. 2018. Vol. 66. № 28. Р. 7222−7237. doi.org/10.1021/acs.jafc.8b01770 PMID: 29 932 674.

D.I.Znatdinov ¹, T.V. Doronina², I.V.Borzova ³, N.P.Mikhailova ¹.

BIOACTIVE COMPONENTS OF HOLOTHURIANS: MOLECULAR BASES AND MECHANISMS OF GEROPROTECTIVE ACTION

¹ "Martinex" International Research Center for Innovative Technologies, Moscow 111 123, 12 bld. 3 2^ndVladimirskaya str., e-mail: znatdinov@martinex.ru; ² Lomonosov Moscow State University, Moscow 119 991, Russia, GSP-1, 1 Leninskiye Gory; ³ Saint-Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, Saint-Petersburg 197 110, 3 Dinamo ave.

Modern gerontology views aging as a plastic process, opening opportunities for its modulation through nutritional and pharmacological interventions. This review focuses on a comprehensive analysis of a unique marine biological source — holothurian (sea cucumber) tissues — considered as a promising multicomponent basis for the development of novel geroprotective agents. Key bioactive compounds, primarily isolated from the body wall, are examined in detail: low-molecular-weight matrikine peptides and a unique spectrum of triterpene glycosides. Their ability for synergistic, multitargeted action on key mechanisms of cellular and tissue aging is highlighted, such as the regulation of oxidative stress via activation of the Nrf2 pathway, suppression of chronic inflammation (inflammaging) through inhibition of the NF-κB signaling cascade, maintenance of extracellular matrix homeostasis, and modulation of cellular metabolism. The review systematizes current experimental data demonstrating the efficacy of holothurian hydrolysate in models of skin photoaging, accelerated wound repair, reduction of atherosclerotic manifestations, neuroprotection, and correction of metabolic disorders, among others. Particular attention is paid to a critical limitation for oral forms — the problem of age-associated bioavailability of active components. Promising pharmacotechnological solutions to overcome it are analyzed, particularly innovative delivery systems based on alginate matrices. This review aims to systematically summarize current experimental data on the molecular mechanisms underlying the geroprotective effects of bioactive compounds from sea cucumbers. The focus is on the synergistic, multitarget action of matrikine peptides and triterpene glycosides on key drivers of cellular and tissue aging. In addition, the review examines promising pharmacotechnological strategies designed to enhance the bioavailability of these compounds. The presented data substantiate the prospect of creating safe, standardized complexes based on holothurian hydrolysate, which aligns with current trends in preventive, multitargeted, and personalized gerontology.

Keywords: geroprotection, inflammaging, holothurians (sea cucumbers), peptides, saponins, triterpene glycosides, skin aging.